Vehículos de transporte intracelular para el reciclado de proteínas

Aitor Hierro (1), Adriana Rojas (2), María Lucas (3)

(1) Profesor Ikerbasque en CIC bioGUNE. Doctor en Bioquímica y Biología Molecular por la UPV/EHU(2) Encargada de la plataforma de cristalografía de macromoléculas en CIC bioGUNE. Licenciada en Física por la Universidad Nacional de Colombia y Doctora por la Universidad de Sao Paulo de Brasil(3) Investigadora Postdoctoral de CIC bioGUNE. Licenciada en Bioquímica por la UPV/EHU y Doctora por la Universidad de Cantabria en el programa de Biología Molecular

La regla de las tres erres: Reducir, reutilizar y reciclar es una forma práctica de reducir el consumo, generar menos desechos y ahorrar energía. Nuestras células también reciclan y reutilizan sus proteínas. En el interior de la célula, las proteínas que necesitan ser reutilizadas son seleccionadas y transportadas en vehículos de carga especializados. El retrómero es un complejo de proteínas que forma uno de estos vehículos de carga para el reciclado de proteínas.

Una ciudad con mucha vida: La célula

La célula es la unidad mínima funcional de los seres vivos. Las células pueden encontrarse aisladas como las bacterias y protozoos o en agrupaciones formando organismos pluricelulares. Existen dos tipos de células, las procariotas (etimología del griego que hace referencia a la carencia del núcleo celular) caracterizadas por la ausencia de compartimentos internos, y las células eucariotas (con núcleo verdadero), caracterizadas por la presencia de compartimentos en el interior. Las células eucariotas son mas evolucionadas y presentan un ta- maño medio mil veces superior al de las células procariotas. La relación entre tamaño celular y la compartimentalización no es casual. De hecho, la adquisición de compartimentos con funciones definidas dentro de la célula permite la diversificación de tareas y la especialización productiva. De este modo, las células eucariotas han adquirido evolutivamente compartimentos delimitados por una membrana denominados orgánulos con una composición molecular característica acorde a su especialización funcional. Así por ejemplo, es posible establecer una analogía entre la organización de una célula y las ciudades en las que vivimos. Una célula procariota sería el equivalente a un asentamiento humano o pequeño poblado mientras que una célula eucariota sería equivalente a una gran ciudad donde las diferentes actividades se hallan concentradas en espacios concretos dentro de una extensa trama urbana (Figura 1). En el núcleo de la célula se encuentra el ADN donde se almacena la información que controla su funcionamiento y sería equivalente al ayuntamiento o municipalidad de la ciudad.

 Figura 1. Orgánulos de la célula eucariota y su analogía funcional en el mundo urbano.


Figura 1. Orgánulos de la célula eucariota y su analogía funcional en el mundo urbano.

En el retículo endoplasmático se producen gran parte de lípidos y proteínas celulares por lo que se podría considerar el polo industrial de la ciudad. En el aparato de Golgi se añaden modificaciones a las proteínas, se sintetizan azúcares y se distribuyen a lugares específicos dentro y fuera de la célula, análogo a un centro de distribución en el que los camiones de reparto serían vesículas cargadas con proteínas. El citoesqueleto celular serían las calles y avenidas por las que circulan las vesículas permitiendo la comunicación e intercambio de material entre orgánulos. La célula, como cualquier ciudad genera desechos que tiene que reciclar para ahorrar materias primas y energía. Los endosomas son los orgánulos que funcionan como plantas de reciclaje intracelular donde se separan las proteínas que van a ser reutilizadas de las que van a ser destruidas. Los lisosomas son los orgánulos equivalentes a las plantas de tratamiento de residuos donde se destruyen los desechos para dar lugar a moléculas precursoras con las que se fabrican nuevos componentes. Finalmente, las mitocondrias son las centrales generadoras de energía, una energía que se almacena en forma de pequeñas moléculas de ATP y se distribuyen por toda la célula para su funcionamiento. La coordinación de todas estas actividades es fundamental para el correcto funcionamiento de la célula, que a su vez tiene que integrarse con funciones especializadas dentro de tejidos y órganos formados por millones de otras células. La célula es por tanto un conjunto de moléculas altamente organizado y la unidad mínima de la vida.

El tráfico intracelular de membranas

La existencia de orgánulos permite delimitar funciones concretas dentro de la célula pero requiere de un sistema de transporte y distribución de moléculas capaz de satisfacer la demanda y gestionar los subproductos en función de las necesidades metabólicas de la célula. Esta compleja red de transporte es lo que se conoce como tráfico intracelular o vesicular al estar mediado mayoritariamente por vesículas o “vehículos de transporte”. Como en cualquier red de distribución, ya sea global o celular, existen diferentes vehículos, rutas y seña- les que garantizan la correcta entrega, transporte y recepción de mercancías o moléculas. Las dos principales rutas de transporte en la célula son por un lado la vía biosintética-secretora para el transporte de moléculas anterógrado, es decir comenzando en el retículo endoplasmático pasando por el complejo de Golgi para luego distribuirse a diferentes puntos de la célula, y por otro lado la vía endocítica con un transporte vesicular retrógrado en sentido inverso al anterior. Cualquier alteración en la localización intracelular de lípidos o proteínas puede acarrear disfunciones que pueden derivar en trastornos patológicos. El conocimiento de las señales y mecanismos que regulan el transporte y localización de proteínas y lípidos entre los distintos orgánulos es fundamental para comprender las funciones celulares y promover el desarrollo de aplicaciones terapéuticas con técnicas de intervención específicas.

Existen tres eventos comunes en todos los procesos de transporte de vesículas: (1) la selección y carga de las proteínas en una vesícula de transporte; (2) el movimiento de la vesícula a través del citoesqueleto con ayuda de motores moleculares y (3) la fusión de la vesícula con el orgánulo destino.

Hay una frase célebre del filósofo chino Lao-tsé que dice: “Todo viaje, aunque tenga 1000 leguas, comienza con un solo paso”. Las distancias que muchas proteínas recorren en vesículas de transporte entre orgánulos celulares son proporcionalmente mucho mayores que 1000 leguas, aún así el viaje de una proteína comienza con un primer paso, ser reclutada. El reclutamiento o se- lección de proteínas para su transporte en vesículas es realizado por complejos multiprotéicos que al autoensamblarse forman una cubierta (coat) sobre la membrana del orgánulo donador deformándola para dar lugar a una vesícula. Las proteínas que forman la cubierta de la vesícula funcionan como el chasis y la carrocería de un vehículo de transporte.

Los vehículos de transporte en las células: las vesículas.

La formación de las vesículas y su destino final es un proceso altamente regulado, en el que participan varios tipos de proteínas con tareas específicas. Inicialmente, el cargo (proteínas que van a ser transportadas) se concentra en la membrana, donde los complejos proteicos llamados cubiertas (coats) los empaquetan en vesículas. Para seleccionar el cargo, una o varias proteínas de la cubierta actúan como un lector de código de barras que reconoce una secuencia específica en la región citosólica de las proteínas que van a ser transportadas, luego otro grupo de proteínas deforma la membrana para generar la vesícula que se separa de la membrana donadora y, finalmente, viaja por el citoesqueleto hasta alcanzar la membrana receptora. Las vesículas son como camiones de reparto que recorren rutas concretas dentro de la célula, cada ruta tiene vesículas de transporte con cubiertas específicas. Por ejemplo las que viajan desde el retículo endoplasmático al aparato de Golgi están cubiertas por el complejo proteico COPII (Coat protein complexes II), las que viajan en la vía inversa (Gol- gi-RE) están recubiertas por el COPI (Coat protein complexes I), y las moléculas que entran vía la membrana plasmática al Golgi o a los endosomas son internalizadas por vesículas recubiertas por clatrina (Figura 2).

Figura 2. Vías de transporte celular y estructuras de las proteínas de revestimiento de ve- sículas: clatrina, COPI y COPII. Clatrina forma vesículas de transporte tanto de la membrana plasmática a endosomas como del aparato de Golgi a endosomas. COPI forma vesículas para el transporte dentro del aparato de Golgi y desde el aparato de Golgi al retículo endoplasmá- tico. COPII forma vesículas de transporte del retículo endoplasmático al aparato de Golgi. Se muestran las estructuras tridimensionales de estos complejos proteicos obtenidas a partir de microscopía electrónica.

Figura 2. Vías de transporte celular y estructuras de las proteínas de revestimiento de ve- sículas: clatrina, COPI y COPII. Clatrina forma vesículas de transporte tanto de la membrana plasmática a endosomas como del aparato de Golgi a endosomas. COPI forma vesículas para el transporte dentro del aparato de Golgi y desde el aparato de Golgi al retículo endoplasmá- tico. COPII forma vesículas de transporte del retículo endoplasmático al aparato de Golgi. Se muestran las estructuras tridimensionales de estos complejos proteicos obtenidas a partir de microscopía electrónica.

Estas tres cubiertas, clatrina, COP1 y COPII se caracterizan por tener dos capas, en la capa interna se encuentran los adaptadores, que son proteínas encarga- das de reconocer el cargo (los lectores de código de barras) y en la capa más externa las proteínas, que inducen la deformación de la membrana y soportan la estructura globular de la vesícula (el chasis y la carrocería). La formación de las vesículas es en general muy similar, inicialmente una pequeña proteína llamada GTPasa, sufre un cambio de conformación y se inserta en la membrana. Esta GTPasa recluta los adaptadores que a su vez reclutan la proteínas que van a formar la capa más externa. Este ensamblaje modular facilita la utilización de múltiples proteínas para generar diferentes vehículos especializados. En el COPI el adaptador y la segunda capa se combinan en un complejo de 7 proteínas (α, β, β’, γ, δ, ε and ζ) llamado coatomer y en el COPII se ensamblan 4 proteínas que forman heterodimeros y heterotetrameros (Sec23p/Sec24p y Sec13p/Sec31p) que son reclutados secuencialmente después de que la GTPase Sar1p se ancla a la membrana. Para cada compartimiento intracelular se ha identificado una proteína GTPase específica. Éstas funcionan como señales de iniciación o semáforos que abren paso al transporte en las diferentes vías.

El tercer tipo de cubierta, la clatrina, está constituida por la asociación de tres cadenas pesadas y tres ligeras que forman unas unidades llamadas triskelion y que se ensamblan formando estructuras poliédricas. El poliedro más pequeño que puede acomodar una vesícula está formado por 60 triskelions y su forma recuerda a un balón de fútbol. Una vez que la vesícula se separa de la membrana donadora, la cubierta se desensambla para permitir la fusión con la membrana del orgánulo destino.

Actualmente tenemos un conocimiento relativamente detallado de cómo funcionan estas tres cubiertas gracias a estudios que combinan bioquímica, biología estructural y biología celular. Esta sinergia ha permitido establecer a nivel atómico la estructura parcial de estas cubiertas moleculares y determinar de manera precisa las regiones de interacción y sus funciones. Los estudios estructurales usan principalmente las técnicas de la cristalografía de proteínas y la microscopía electrónica.

El requisito fundamental para determinar la estructura de una proteína por difracción de rayos-X es obtener un cristal de la misma. Hoy en día, gracias a la ayuda de robots, se pueden evaluar rápidamente miles de condiciones utilizando poca cantidad de muestra, un factor a menudo limitante por el grado de pureza que se requiere. Otro gran avance ha sido la posibilidad de colectar los datos de difracción de las proteínas cristalizadas en los aceleradores de partículas, posibilitando así la colecta de cristales muy pequeños y la obtención de datos de mejor calidad. Por otro lado, la criomicroscopía electrónica está revolucionando el área de la biología estructural gracias a los nuevos tipos de detectores de electrones para la colecta de imágenes, llamados detectores directos, que están permitiendo llegar a resoluciones atómicas antes impensables. Sin duda, una revolución científica imposible de ignorar para el estudio estructural de grandes complejos y sistemas macromoleculares.

Reciclaje de proteínas de membrana en endosomas

En CIC bioGUNE el grupo del investigador Ikerbasque, Aitor Hierro, estudia el tráfico intracelular en células eucariotas. Durante los últimos seis años, han estudiado el tráfico de proteínas llevado a cabo por el complejo retrómero. El retrómero es un complejo multiproteico de recubrimiento de membranas que se ensambla sobre endosomas y regula el reciclaje de proteínas. El retrómero selecciona las proteínas que van a ser recicladas (cargo) y las introduce dentro de vesículas con forma de tubo para transportarlas a la membrana celular o al aparato de Golgi (Figura 3).

Las proteínas transmembrana que entran en los endosomas pueden seguir dos caminos. El primero es permanecer en los endosomas, los cuales se fusionarán con lisosomas y degradarán las proteínas en su interior mientras que el segundo es ser rescatadas en vesículas de transporte para su reutilización. El balance entre degradación de proteínas y reciclaje es esencial para el correcto funcionamiento de la célula. De hecho, el reciclaje de proteínas regula su abundancia y distribución dentro de la célula. El reciclado de proteínas está íntimamente ligado a su transporte entre orgánulos influyendo directamente en los procesos biológicos en los que cada proteína participa. Por ejemplo, el reciclado de la proteína trasportadora de hierro DMTI está implicado en la absorción de hierro por las células. Para que se lleve a cabo este reciclaje, se necesita un conjunto de proteínas especializadas en reconocer una señal equivalente a un código de barras en el dominio citosólico del cargo. Una vez reconocido el cargo, éste se empaqueta en vesículas tubulares para su transporte. El retrómero es un complejo multiproteico esencial para el reciclado de proteínas desde los endosomas con una función dual de reconocimiento de cargo y formación de vesículas tubulares.

El retrómero se identificó inicialmente en la levadura Saccharomyces cerevisiae en 1997 como un complejo proteico de recubrimiento de membrana encargado de reciclar el receptor de la hidrolasa Vps10p desde los endosomas al aparato de Golgi. Se observó que la eliminación de cualquiera de las subunidades que componen el retrómero impedía el reciclado de la hidrolasa VPS10p. El retrómero es un complejo evolutivamente muy conservado formado por la interacción esta- ble de las proteínas VPS26, VPS29 y VPS35. El retrómero se asocia con otras proteínas llamadas SNXs para unirse a membrana y formar las vesículas tubulares de transporte. Las familia de proteínas SNX se caracteriza por tener un dominio PX involucrado en la unión a fosfolípidos específicos presentes en la membrana de los endosomas. El retrómero puede asociarse con SXNs de tres subfamilias diferentes, que se caracterizan por la tener dominios adicionales al PX. De esta manera, la subfamilia SNX-PX contiene proteínas con sólo el dominio PX como es el caso de SNX3. La subfamilia SNX-BAR contiene proteínas con el dominio PX y un dominio BAR adicional. Esta subfamilia forma heterodímeros, como SNX1- SNX5 o SNX2-SNX6 que interaccionan con el retrómero. Por último, la subfamilia SNX-FERM contiene proteínas con el dominio PX y un dominio FERM adicional. En el caso de SNX27 presenta además un dominio PDZ que reconoce secuencias de proteínas que van a reciclarse a la membrana plasmática como por ejemplo el receptor PTHR de la hormona paratiroidea que juega un papel central en el metabolismo del calcio y del fósforo. De esta manera, cada una de estas familias de SNXs están asociadas con vías de reciclaje diferentes. Los complejos SNX-PX-retrómero y SNX-BAR-retrómero reciclan cargo desde los endosomas al aparato de Golgi, mientras que el complejo SNX27-retrómero funciona en el reciclaje desde los endosomas a la membrana plasmática.

Figura 3. Modelo actual del funcionamiento del retrómero en el reciclaje de proteínas de membrana. Las proteínas de membrana localizadas en la membrana plasmática son interna- lizadas a endosomas mediante el proceso de endocitosis. Los endosomas maduran pasando de un estadío temprano a otro tardío para fusionarse con lisosomas. Las proteínas de los endosomas pueden evitar la degradación en los lisosomas siendo reclutadas en vesículas tubulares de transporte formadas por el retrómero y proteínas SNXs. Los complejos SNX3- o SNX-BAR-retrómero dirigen a las proteínas cargo al aparato de Golgi, mientras que el com- plejo SNX27-retrómero devuelve a las proteínas cargo a la membrana plasmática. En el panel SNX3-Retrómero se muestra el modelo del reconocimiento del cargo DMT1 por el retrómero en membranas. El modelo se generó utilizando las estructuras VPS26-VPS35N- SNX3-DMT1, VPS29-VPS35C y el homólogo de DMT1 ScaDMT. En el panel SNX-BAR-Retrómero se muestra un posible modelo de la organización heli- coidal de recubrimiento en membranas tubulares. La ampliación muestra el complejo de SNX-BAR-Retrómero generado por superposición del dominio PX de SNX3 sobre la estructu- ra del dímero de SNX9 PX-BAR. En el panel SNX27-Retrómero se muestra el modelo generado por la combinación de las es- tructuras de VPS26-SNX27-PDZ, SNX27-PX y SNX17-FERM con la estructura SNX3-Retrómero.

Figura 3. Modelo actual del funcionamiento del retrómero en el reciclaje de proteínas de membrana. Las proteínas de membrana localizadas en la membrana plasmática son interna- lizadas a endosomas mediante el proceso de endocitosis. Los endosomas maduran pasando de un estadío temprano a otro tardío para fusionarse con lisosomas. Las proteínas de los endosomas pueden evitar la degradación en los lisosomas siendo reclutadas en vesículas tubulares de transporte formadas por el retrómero y proteínas SNXs. Los complejos SNX3- o SNX-BAR-retrómero dirigen a las proteínas cargo al aparato de Golgi, mientras que el com- plejo SNX27-retrómero devuelve a las proteínas cargo a la membrana plasmática.
En el panel SNX3-Retrómero se muestra el modelo del reconocimiento del cargo DMT1 por el retrómero en membranas. El modelo se generó utilizando las estructuras VPS26-VPS35N- SNX3-DMT1, VPS29-VPS35C y el homólogo de DMT1 ScaDMT.
En el panel SNX-BAR-Retrómero se muestra un posible modelo de la organización heli- coidal de recubrimiento en membranas tubulares. La ampliación muestra el complejo de SNX-BAR-Retrómero generado por superposición del dominio PX de SNX3 sobre la estructu- ra del dímero de SNX9 PX-BAR.
En el panel SNX27-Retrómero se muestra el modelo generado por la combinación de las es- tructuras de VPS26-SNX27-PDZ, SNX27-PX y SNX17-FERM con la estructura SNX3-Retrómero.

Año tras año, se descubren nuevas proteínas que dependen del retrómero para ser recicladas lo que evidencia su relevancia fisiológica. Las proteínas cargo que transporta el retrómero son proteínas transmembrana, tales como receptores, canales de iones, transportadores o enzimas. Hasta el momento, se conocen más de 150 proteínas cargo que son recicladas por el retrómero. Los procesos celulares que son afectados por la función del retrómero son muy diversos. Por ejemplo, el reciclaje del receptor de hidrolasas CIMPR afecta a la formación de lisosomas, del transportador de hierro DMT1-II afecta a la distribución del hierro en la célula, del transportador de la proteína Wnt Wntless afecta el desarrollo y del receptor adrenérgico ß2 afecta la transmisión sináptica.

Debido al gran número de proteínas que son recicladas por el retrómero, no es extraño que defectos en su funcionamiento estén vinculados a patologías humanas. La reducción de los niveles de retrómero o mutaciones en una o varias de sus subunidades se han asociado con envejecimiento y enfermedades neurodegenerativas, incluyendo algunas formas de enfermedad de Alzheimer y de Parkinson. Defectos en proteínas que interaccionan con el retrómero también se asocian con enfermedades neurológicas, por ejemplo alteraciones en SNX27 contribuyen a una función sináptica anormal en el síndrome de Down y la epilepsia mioclónica infantil. Por otro lado, se han identificado varios vi- rus y bacterias patogénicas que manipulan la función del retrómero para su beneficio. En este sentido, una de las defensas naturales de las células para la eliminación de microbios es su ingestión y destrucción en los lisosomas. Sin embargo, numerosos patógenos intracelulares evitan su destrucción y/o establecen nichos de replicación intracelular mediante el secuestro de la función del retrómero, como es el caso de Salmonella, Coxiella burnetii, el virus Herpesvirus saimirí del papiloma humano, el virus de la hepatitis C, Legionella pneumophila y la toxina bacteriana Shiga.

El grupo del investigador Ikerbasque, Aitor Hierro, de CIC bioGUNE, en colaboración con el grupo de Juan Bonifacino, del NIH en Estados Unidos, han conse- guido identificar el mecanismo que utiliza el retómero para reconocer la señal presente en algunas proteínas para ser recicladas. Este hallazgo ha sido publicado recientemente en la prestigiosa revista Cell. La investigación, de carácter multidisciplinar, ha empleado una combinación de técnicas experimentales que incluyen la cristalografía de rayos X, la dispersión de rayos X de bajo ángulo, técnicas bioquímicas y ensayos celulares. El modelo de reconocimiento de la señal canónica de reciclaje presente en las proteínas cargo implica la interacción con las subunidades VPS26 y SNX3. Sorprendentemente, la exposición del sitio de unión para señales canónicas requiere un cambio conformacional en VPS26 que es inducido por la interacción concomitante con SNX3 y el cargo, lo que revela que el reconocimiento del cargo está acoplado al reclutamiento a membrana en los endosomas.

Varios miembros del grupo de investigación participaron anteriormente en la resolución estructural de una parte del retrómero, en concreto el dominio C-terminal de la proteína VPS35 (VPS35C) unido a la proteína VPS29. Este tra- bajo fue publicado en 2007 en la revista científica Nature. Gracias a la reciente estructura del dominio N-terminal de VPS35 (VPS35N) unida a VPS26, SNX3 y un fragmento del cargo DMT1, junto con la anterior estructura se ha podido crear por primera vez un modelo del retrómero completo y su posible organización junto con otras proteínas SNX de las diferentes subfamilias (Figura 3). Además, estos datos estructurales han servido para proponer un modelo de ensamblaje entre retrómero y proteínas SNX-BAR en forma de envuelta o “coat” helicoidal alrededor de vesículas de transporte tubulares. Esta arquitectura es completa- mente distinta al de las clásicas envueltas esféricas formadas por clatrina, COPI o COPII y constituye un nuevo diseño de chasis/carrocería para estos vehículos de transporte intracelular.

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