Severo Ochoa: una vida dedicada a la investigación

Margarita Salas.

Margarita Salas Falgueras, (Canero, Asturias, 30 de noviembre de 1938) licenciada en Ciencias Químicas por la Universidad Complutense de Madrid, fue discípula de Severo Ochoa, con quien trabajó en los Estados Unidos después de hacerlo con Alberto Sols y también con su marido, el científico español Eladio Viñuela. Los dos se encargaron de impulsar la investigación española en el campo de la bioquímica y de la biología molecular. En la actualidad es profesora vinculada “ad honorem” del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), y desarrolla su trabajo en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa deMadrid (CSIC-UAM). También es académica de la RAE desde el año 2003 y censora de la Junta de Gobierno desde 2008. En 2016 se convirtió en la primera mujer en recibir la Medalla Echegaray, otorgada por la Real de la Academia de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales.Margarita Salas cuenta en su curriculum vitae con más de 350 publicaciones en revistas o libros internacionales y unas 10 en medios nacionales. Es, además, poseedora de ocho patentes, y ha realizado más de 400 conferencias. En 1999 fue nombrada Investigadora Europea por la Unesco y cuenta con numerosos premios y reconocimientos.

Severo Ochoa de Albornoz, una de las grandes figuras del siglo XX, nació el 24 de septiembre de 1905 en Luarca, una preciosa villa del Concejo de Valdés, en el Principado de Asturias. En 1922 Ochoa recibió el título de Bachiller, y ese mismo año inició sus estudios de licenciatura en la Facultad de Medicina de la Universidad de Madrid. Fascinado por el trabajo de Santiago Ramón y Cajal, soñaba con estudiar neurohistología bajo su dirección. Sin embargo, este sueño no lo pudo realizar pues Ramón y Cajal se jubiló antes de que Ochoa pudiese cursar su asignatura. A pesar de ello, Ramón y Cajal tuvo una gran influencia en la carrera científica de Ochoa, quien leía con avidez la autobiografía de Cajal y su libro “Reglas y Consejos sobre la Investigación Científica (Los tónicos de la voluntad)”.

El segundo científico que tuvo una gran influencia sobre Ochoa fue uno de sus profesores de Medicina, Juan Negrín, quien se había formado en Alemania y estimulaba a Severo a leer libros de texto en idiomas extranjeros. Negrín ofreció a Ochoa cuando acabó el 2º curso de licenciatura de Medicina y a su amigo José García Valdecasas la posibilidad de hacer investigación en su laboratorio en la Residencia de Estudiantes, sugiriéndoles como tema de trabajo el aislamiento de la creatinina de la orina. Ochoa y Valdecasas diseñaron un micro-método simple para la determinación de la concentración de creatina en músculo. Con objeto de aplicar dicho micro-método y de aprender inglés, Ochoa, cuando acabó
su 4º curso de licenciatura, pasó dos meses de verano en Glasgow, en el laboratorio de Noel Paton quien trabajaba en el metabolismo de la creatina. De vuelta a Madrid, publicó el trabajo junto con Valdecasas en la prestigiosa revista americana Journal of Biological Chemistry.

Después de pasar varios años de estudiante en una casa de huéspedes, Ochoa consiguió una plaza en la Residencia de Estudiantes, en la llamada “Colina de los chopos”, dirigida por Alberto Jiménez Fraud. En ella, Severo Ochoa tuvo ocasión de escuchar conferenciantes de la categoría de Marie Curie y Albert Einstein y de convivir, entre otros, con Federico García Lorca, Salvador Dalí y Luis Buñuel.
La vida y trabajo en la Residencia de Estudiantes fue sin duda una semilla importante en la vida científica y personal de Severo Ochoa.

Una vez finalizada la licenciatura de Medicina en 1928, Ochoa fue aceptado en el laboratorio de Otto Meyerhof, quien trabajaba en la química de la contracción muscular, en el Kaiser Wilhelm Institute en Berlin. Citando a Ochoa: “Meyerhof fue el maestro que más contribuyó a mi formación y el que más influyó en la dirección futura de mi trabajo”. El tema de trabajo de Ochoa fue estudiar si la contracción muscular podía utilizar otra fuente de energía distinta a los hidratos de carbono, en particular la fosfocreatina. A finales de 1929 Meyerhof se trasladó a un nuevo edificio en Heidelberg, y Ochoa se marchó con él, permaneciendo en Alemania durante dos años.

De vuelta en Madrid, a finales de 1930, Ochoa colaboró con Francisco Grande Cobián, estudiando el papel de las glándulas adrenales en la contracción muscular, lo que eventualmente constituyó su Tesis Doctoral. Ochoa se casó en 1931 con Carmen García–Cobián, asturiana como él, de Gijón, marchándose
ambos a continuación al laboratorio de Sir Henry Dale en el National Institute of Medical Research en Londres donde Ochoa permaneció dos años trabajando, junto con Dudley, con su primer enzima, la glioxalasa, con la ayuda de una beca posdoctoral española.

En 1934 Severo regresó a Madrid al laboratorio de Negrín, siendo nombrado profesor ayudante de Fisiología, combinando la enseñanza con la investigación. En ese mismo año defendió su tesis doctoral titulada “Los hidratos de carbono en los fenómenos químicos y enérgéticos de la contracción muscular”. En otoño de 1935, Carlos Jiménez Díaz creó el Instituto de Investigaciones Clínicas y Médicas
en Madrid y le ofreció a Severo la dirección de la sección de Fisiología, donde comenzó a trabajar con algunos colaboradores.

“Severo Ochoa fue un investigador fascinado por los distintos aspectos de la Bioquímica y la Biología Molecular,  estando siempre en las fronteras de los mismos y contribuyendo de un modo esencial”

Al estallar la guerra civil en julio de 1936 el matrimonio Ochoa decidió marcharse de España, lo que hicieron en septiembre de ese año, y volver al laboratorio de Meyerhof para que Severo pudiese seguir haciendo investigación. Según las propias palabras de Ochoa: “No había en la España de entonces, aún sin guerra, la posibilidad de hacer la clase de ciencia que yo soñaba hacer”. El laboratorio de Meyerhof había cambiado mucho, pues había pasado de ser un laboratorio de fisiología a ser un laboratorio de bioquímica. En este periodo Ochoa aisló el coenzima NAD a partir de músculo esquelético. Sin embargo, debido al auge de los nazis en Alemania, la situación de Meyerhof se hizo insostenible, teniendo que emigrar a París, en agosto de 1937, no sin antes conseguir una beca de seis meses para que Severo trabajase en el Marine Biological Laboratory en Plymouth. Finalmente, Ochoa consiguió una beca de la Nuttfield Foundation para trabajar con Rudolph Peters en el Departamento de Bioquímica de la Universidad de Oxford sobre el papel de la vitamina B1 y cocarboxilasa en la oxidación del piruvato. Pero después de dos años, su estancia en este laboratorio se vio de nuevo frustrada por la segunda guerra mundial. El matrimonio Ochoa decidió irse a Estados Unidos. Así, en agosto de 1940, invitado por el matrimonio Carl y Gerty Cori, el matrimonio Ochoa cruzó el Atlántico para que Severo trabajase en
la Washington University School of Medicine en St Louis. El trabajo en el laboratorio de Cori fue según Ochoa “algo frustrante” ya que no obtuvo resultados, si bien adquirió una buena experiencia en el manejo y caracterización de enzimas y de compuestos fosforilados del metabolismo de los hidratos de carbono.

Severo Ochoa y Margarita Salas en 1986 con motivo de la concesión del premio Severo Ochoa de Investigación Biomédica otorgado por la Fundación Ferrer a la investigadora.

Severo Ochoa y Margarita Salas en 1986 con motivo de la concesión del premio Severo
Ochoa de Investigación Biomédica otorgado por la Fundación Ferrer a la investigadora.

En 1942 aceptó un puesto de Asociado de Investigación con una beca de Williams- Waterman Fund de la Research Corporation para trabajar dos años en el Departamento de Medicina de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York ocupando provisionalmente un espacio en el Hospital Psiquiátrico de Bellevue. Allí tuvo Severo su primer estudiante de doctorado, Alan Mahler, y sus dos primeros postdoctorales, Santiago Grisolía y Arthur Kornberg. Cuenta Kornberg [1] que, cuando un domingo por la tarde regresó Ochoa al laboratorio después de haber asistido a “La Pasión según San Mateo” de Bach, encontró que habían sacado al pasillo su mesa y sus aparatos, pues el nuevo jefe de Psiquiatría necesitaba el espacio. El Professor Greenwald, que trabajaba en el Departamento de Bioquímica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York, le ofreció un sitio en su laboratorio y Severo fue nombrado a los 39 años Profesor Ayudante de Bioquímica. Esta fue la primera posición de plantilla que tuvo Severo en su vida.

En 1944, Severo pasó a ocupar la cátedra del Departamento de Farmacología, siendo director de dicho Departamento desde 1946 a 1954. En aquella época Mahler y Kornberg descubrieron el enzima málico. Según cuenta Kornberg [1] los meses que pasó en el laboratorio de Ochoa aprendiendo bioquímica, fraccionamiento de enzimas y espectrofotometría fueron los más fascinantes de su vida.

En 1954, Ochoa fue nombrado Jefe del Departamento de Bioquímica. Sus primeros trabajos en la Universidad de Nueva York fueron sobre la fosforilación oxidativa encontrando una relación de P/O de 3. Sin embargo, Severo pensaba que el mecanismo de la fosforilación oxidativa no se entendería sin el conocimiento de las reacciones enzimáticas implicadas en oxidación y en especial, aquellas acopladas a fosforilación. Severo decidió estudiar la isocítrico deshidrogenasa, descubriendo que, por fijación de CO2 a-cetoglutarato, se forma isocitrato, pudiendo seguir la reacción por la oxidación de NADPH medida por espectrofotometría. Cuenta Severo en su autobiografía [2] que cuando vio por primera vez moverse la aguja del espectrofotómetro, lo que indicaba la oxidación del NADPH, se emocionó tanto que salió al pasillo del laboratorio gritando: “Venid a ver moverse la aguja del espectrofotómetro”. Pero eran las 9 de la noche y no había nadie para acudir a verlo.

“Fascinado por Ramón y Cajal, que tuvo una gran influencia en su carrera científica, soñaba con estudiar neurohistología bajo su dirección”

A principios de 1947 Warren Weaver director de la División de Ciencias Naturales de la Fundación Rockefeller hizo una encuesta preguntando a un grupo reducido de bioquímicos que trabajaban en Estados Unidos su opinión respecto a la valía de un número de científicos, entre los que figuraba Ochoa. De la lista final, Ochoa ocupó el cuarto lugar. Es decir, Severo Ochoa estaba entre los cuatro científicos más valorados por sus pares en Estados Unidos en 1947.

En 1953 se incorporó Marianne Grunberg-Manago al laboratorio de Ochoa. El trabajo realizado por Marianne dió lugar al descubrimiento de un enzima, la polinucleótido fosforilasa, capaz de sintetizar in vitro ácido ribonucleico (RNA), a partir de ribonucleosidodifosfatos. Este trabajo, publicado en 1955 en la revista Journal of the American Chemical Society, le valió a Ochoa la concesión del Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1959. Dicho Premio Nobel lo compartió con su antiguo discípulo y amigo Arthur Kornberg, este último por el descubrimiento de un enzima, la DNA polimerasa, capaz de sintetizar ácido desoxiribonucleico (DNA) in vitro.

El uso de la polinucleótido fosforilasa fue esencial en el desciframiento de la clave genética, ya que dio lugar a la preparación de polinucleótidos sintéticos de distinta composición de bases con los que el grupo de Severo Ochoa, en paralelo con el grupo de Marshall Nirenberg, llegaron a descifrar cuales son los
tripletes, o grupos de tres nucleótidos que codifican a los distintos aminoácidos.

A partir de 1964 Severo Ochoa se adentró, por una parte, en los mecanismos de replicación de los virus que tienen RNA como material genético y, por otra parte, en los mecanismos de síntesis de proteínas, con especial atención al proceso de iniciación, tanto en organismos procarióticos como en eucarióticos, descubriéndose en su laboratorio los primeros factores de iniciación de la síntesis de proteínas en bacterias.

En verano de 1974, 20 años después de su incorporación como Jefe del Departamento de Bioquímica, con 69 años, Severo Ochoa dejó la Jefatura del mismo. No quería ser Profesor Emérito y pidió a la Universidad que lo mantuviesen simplemente como Profesor de Bioquímica, lo que le concedieron. Pero en esa época le ofrecieran un puesto de Investigador Distinguido en el Instituto Roche de Biología Molecular en Nutley, New Jersey, lo que aceptó encantado.

“El descubrimiento de un enzima, la polinucleótido fosforilasa, le valió la concesión del Premio Nobel en 1959”

Severo Ochoa fue un investigador fascinado por los distintos aspectos de la Bioquímica y la Biología Molecular, estando siempre en las fronteras de los mismos y contribuyendo de un modo esencial a todos ellos. En cuanto se decidió a seguir por el camino de la bioquímica Ochoa quiso aprender al máximo y estuvo en muchos laboratorios para conseguirlo. A pesar de su excelente formación en Bioquímica, Severo echaba de menos el no haber estudiado Química, y siempre procuró rodearse de investigadores que dominasen la Química y la Fisico-Química.

Severo Ochoa fue Presidente de la Harvey Society (1953-1954), de la American Society of Biological Chemistry (1958-1959), y de la International Union of Biochemistry (1961-1967). Fue miembro de la U.S. National Academy of Science, de la American Philosophical Society, de la American Academy of Art and Science y de numerosas academias e instituciones en todo el mundo, entre ellas Foreign Member de la Royal Society y miembro de la Soviet Academy of Science. Le concedieron 36 Doctorados Honoris Causa y más de 100 medallas y condecoraciones. En 1982 recibió el Premio Nacional de Investigación Ramón y Cajal, siendo el primer científico a quien se le otorgó dicha distinción.

Severo Ochoa pasó los últimos años de su vida en el Centro de Biología Molecular (CBM), que es un centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas y de la Universidad Autónoma de Madrid. El CBM fue concebido a comienzos de los años 70 en conversaciones de Severo Ochoa con el entonces Ministro de Educación y Ciencia José Luis Villar Palasí, con el fin de que Severo Ochoa regresase a realizar su investigación en España, una vez finalizada su actividad académica en la escuela de Medicina de la Universidad de Nueva York en 1974. Los avatares políticos hicieron que el proyecto se frustrase en aquel momento, por lo que Severo Ochoa se trasladó en 1974 al Instituto Roche de Biología Molecular en New Jersey.

Sede central del Centro de Investigación Severo Ochoa.

Sede central del Centro de Investigación Severo Ochoa.

Pocos años más tarde, a mediados de los setenta, el proyecto renació gracias al apoyo de Federico Mayor Zaragoza, entonces Subsecretario del Ministerio de Educación y Ciencia, siendo Ministro Cruz Martínez Esteruelas. Severo Ochoa volvió a hacer suyo el proyecto, y a ilusionarse con el mismo, pues estaba convencido de que un centro de esa naturaleza tenía que existir en España. El apoyo e interés de Severo Ochoa hicieron que, además de la ayuda económica del Ministerio de Educación y Ciencia para la construcción de los nuevos laboratorios en la Facultad de Ciencias de la Universidad Autónoma de Madrid, se obtuviese una generosa ayuda de la National Science Foundation de Estados Unidos para el equipamiento del nuevo centro, en cuyo diseño científico y técnico jugaron un papel importante Eladio Viñuela y Javier Corral, respectivamente.

El Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa” se inauguró oficialmente en septiembre de 1975 por sus Majestades los Reyes, entonces Príncipes de España, coincidiendo con la celebración del 70 aniversario de Severo Ochoa, con un Simposium en el que participaron un gran número de amigos, colegas y discípulos, tanto de España como del extranjero. Entre ellos se encontraba Arthur Kornberg quien, junto con otros colegas, editó un libro titulado “Reflections in Biochemistry” [3] en el que participaron los científicos que habían intervenido en el Simposium. La cubierta del libro fue un dibujo de Salvador Dalí preparado para conmemorar tan memorable ocasión.

“Severo Ochoa puede considerarse como el padre de la Biología Molecular en España, ya que, directa o indirectamente, ha formado a un gran número de investigadores en este campo”

Desde mediados de 1977, fecha en que se finalizaron las nuevas instalaciones del Centro de Biología Molecular, Severo Ochoa compartió sus actividades en el Instituto Roche de Biología Molecular en New Jersey con sus estancias en el Centro de Biología Molecular en Madrid.

En 1985 Severo Ochoa se volvió definitivamente a España, al Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa”, en el que hemos disfrutado a diario con su presencia y sus consejos y al que ayudó con todas sus energías. Severo Ochoa ha sido para el Centro de Biología Molecular un punto de referencia, un ejemplo y un estímulo continuo para realizar siempre más y mejor investigación.

Además de su papel esencial en la creación y desarrollo del Centro de Biología Molecular, Severo Ochoa puede considerarse el padre de la Biología Molecular en España ya que, directa o indirectamente, ha formado a un gran número de investigadores en este campo, estimulando siempre el desarrollo de la investigación en este área. Los investigadores que se formaron en el laboratorio de Ochoa han sido, por orden cronológico: Santiago Grisolía, Castro Mendoza, Concepción García Pineda, Francisco Alvarado, Carlos Elorriaga, Eladio Viñuela, Margarita Salas, Antonio Sillero, Mª Antonia Gunther, José Miguel Hermoso, José Manuel Sierra, Cesar Nombela, Nohelly Arrieta y Cesar de Haro. Hoy día podemos
hablar, no solamente de los discípulos de Severo Ochoa, sino también de los discípulos de éstos, e incluso de los discípulos de los últimos. Es decir, tres generaciones de investigadores españoles han tenido a Severo Ochoa como maestro, de un modo directo o indirecto. Además, Severo Ochoa jugó un papel importante en la creación de la Sociedad Española de Bioquímica en 1963, hoy Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular, con su apoyo y participación en la primera reunión de bioquímicos españoles celebrada en Santander en 1961, donde se gestó la creación de la Sociedad, así como con su continuada asistencia a los Congresos de Bioquímica organizados por la Sociedad. Fue de especial importancia el apoyo que prestó Ochoa en la organización del VI Congreso de la Federación Europea de Bioquímica celebrado en Madrid en 1969 y que marcó un acontecimiento de especial relevancia en la historia de la Bioquímica de nuestro país.

“A pesar de su gran prestigio y relevancia como investigador, era una persona enormemente sencilla, siempre dispuesto a atender a todos los que se acercaban a él”

Severo Ochoa es, sin duda, el ejemplo de una vida dedicada a la investigación, quien ha tenido la Bioquímica como “hobby” y ha ido siempre a la búsqueda de ese “hobby”. Sin embargo, quisiera también recordar al Severo Ochoa amante de la cultura, de las artes y de la música, quien se extasiaba al contemplar los frescos de Goya de la Capilla de San Antonio de la Florida, a la que consideraba la Capilla Sixtina española, o al escuchar los cuartetos de Beethoven o Don Giovanni de Mozart, cuya partitura se sabía de memoria. En esta última faceta de amante de la música de Severo Ochoa ha sido un privilegio para Eladio Viñuela y para mi acompañarle al Auditorio Nacional a los magníficos conciertos de la
Universidad Autónoma organizados por José Peris, amigo entrañable, muy querido por Severo Ochoa.

A pesar de su gran prestigio y relevancia como investigador, Severo Ochoa era una persona enormemente sencilla, quien siempre estaba dispuesto a atender a todos los que se acercaban a él y a quitarle importancia a sus méritos y al hecho de haber obtenido el Premio Nobel. En una entrevista que le hicieron en los últimos meses de su vida, le preguntaron cómo le gustaría que le recordasen, a lo que él contestó que como hombre tolerante y bueno, que es lo que creía que había sido. Como hombre tolerante y bueno, como gran investigador y como gran maestro siempre recordaremos a Severo Ochoa.

Severo Ochoa, Javier Corral y Eladio Viñuela.

Severo Ochoa, Javier Corral y Eladio Viñuela.

El 1 de noviembre de 1993 el mundo entero perdió un gran investigador, un gran maestro y una gran persona. Sus restos descansan junto con los de su mujer Carmen, en el cementerio de Luarca, con una impresionante vista hacia el mar. Sin embargo, aunque Severo Ochoa ya no esté entre nosotros, su recuerdo y ejemplo permanecerán para siempre.

Bibliografía

[1] Kornberg, A. (1997) Severo Ochoa (24 September 1905–1 November 1993) Proceedings of the American Philosophical Society 141, 478-491.

[2] Ochoa, S. (1980) The prusuit of a hobby. Annu.Rev.Biochem. pp. 491-530.

[3] Kornberg, A., Horecher, B.L., Cornudella, L. and Oró J. (editors) (1975). Reflectionsin Biochemistry. In Honour of Severo Ochoa. Pergamon Press.

 

 

 

 

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