¿Fin de la resistencia bacteriana?

Albert López-Amor

Periodista y redactor freelance. Colabora con medios de comunicación, instituciones y organizaciones del ámbito de la salud como la editorial Edikamed, la consultora británica LionsDen y el Hospital de Sant Joan de Déu de Barcelona.

Con recientes avances terapéuticos como el desarrollo de fagémidos y de nuevos bacteriófagos, se vislumbra una solución favorable a uno de los grandes retos de la salud pública mundial: la creciente resistencia de las bacterias a los antibióticos.

El aumento de la incidencia de infecciones bacterianas resistentes al tratamiento con antibióticos es uno de los grandes desafíos de la atención médica y de la salud pública contemporáneas. Se trata de un problema real que afecta a hospitales y al ámbito extrahospitalario de todo el mundo, y que está comprometiendo gravemente la capacidad de los sistemas de salud para tratar infecciones comunes. Según la Organización Mundial de la Salud, sin una acción urgente    y coordinada, el mundo se dirige hacia una era post-antibióticos en la que infecciones corrientes y lesiones menores que hemos tratado satisfactoriamente durante décadas pueden volver a resultar mortales.

Los avances en el descubrimiento de nuevos antibióticos han sido bastante parcos en los últimos años. Y lo que es peor, no han podido seguir el ritmo del incremento de la resistencia bacteriana. Es casi un clamor que se trata de una guerra perdida, por lo que en los últimos tiempos el esfuerzo en I+D se ha adentrado en ámbitos alternativos. En los últimos meses, sendas investigaciones conducidas en Estados Unidos y en Israel apuntan a que la solución puede venir de la nanotecnología aplicada a la salud. En concreto, el desarrollo de partículas artificiales conocidas como fagémidos, que proceden de virus bacteriófagos, se revelaría como una respuesta adecuada y eficaz para avanzar hacia el objetivo fundamental: acabar con una amenaza, la resistencia de las bacterias, que cobra dimensiones de auténtica emergencia mundial.

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Un problema de alcance global

Cada año, más de 50.000 personas en Europa y Estados Unidos, y cientos de miles más en todo el mundo, fallecen a causa de las infecciones microbianas resistentes a los fármacos. En todas las regiones del mundo se viene dando una elevada y creciente proporción de infecciones provocadas por bacterias capaces de resistir la acción concreta de los antibióticos. Es el caso de muchas bacterias que causan neumonías e infecciones del sistema sanguíneo y de las vías urinarias. Entre las infecciones nosocomiales –infecciones contraídas en un medio hospitalario–, un alto porcentaje es causado por bacterias muy resistentes, como la Staphylococcus aureus resistente a la meticilina y las bacterias gramnegativas multirresistentes.

Otro ejemplo: según se recoge en el informe de 2014 de la Organización Mun- dial de la Salud sobre la vigilancia mundial de la resistencia a los antimicrobianos, en varios países se han dado casos de ineficacia del tratamiento de la gonorrea con cefalosporinas de tercera generación, la clase de antibióticos utilizados como último recurso contra esta infección. Además, las infecciones gonocócicas resistentes a los tratamientos actuales han dado lugar a un aumento de la morbilidad y de complicaciones como la infertilidad, los desenlaces adversos del embarazo y la ceguera del recién nacido. La resistencia bacteriana podrían revertir los progresos logrados a lo largo de muchos años en la lucha contra esta infección de transmisión sexual. En el peor de los escenarios, puede que en poco tiempo ni siquiera sea posible tratarla, pues no se están desarrollando vacunas o fármacos nuevos.

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En el caso de infecciones de las vías urinarias causadas por E. coli, han proliferado considerablemente las bacterias resistentes a las fluoroquinolonas, unos de los antibacterianos más utilizados en el tratamiento oral de dichos procesos. También está muy extendida la resistencia a los fármacos de primera elección para el tratamiento de infecciones potencialmente mortales causadas por bacterias intestinales habituales. Se registrado en casi todo el mundo una resistencia progresiva a los carbapenémicos, antibióticos utilizados como último recurso para tratar estas infecciones.

En general, los pacientes que contraen infecciones causadas por bacterias farmacorresistentes tienen peor pronóstico y un mayor riesgo mortal que los individuos infectados con bacterias de la misma especie que no presenten  esas resistencias. Además, necesitan más recursos médicos. Los programas básicos de seguimiento, que permitirían controlar el problema, suelen tener carencias considerables en casi todos los países; en muchos lugares, ni siquiera existen.

La resistencia es capacidad de adaptación

Las bacterias son organismos con una enorme capacidad de adaptación. Por ello, son capaces de desarrollar mecanismos de resistencia. Existe una resistencia natural o intrínseca en las bacterias si carecen de diana para un antibiótico (como la falta de pared en el Mycoplasma en relación con los betalactámicos), pero el mecanismo resistente realmente importante desde un punto de vista clínico es el adquirido, causado por la modificación de la carga genética de la bacteria.

Aparecida bien por mutación cromosómica, bien por mecanismos de transferencia genética, la resistencia adquirida consiste fundamentalmente en uno de estos tres factores: la producción de enzimas bacterianas que inactivan los antibióticos; la aparición de modificaciones que impiden la llegada del fármaco al punto diana; y la alteración del propio punto diana.

Una cepa bacteriana puede desarrollar varios mecanismos de resistencia frente a uno o muchos antibióticos y del mismo modo un antibiótico puede ser inactivado por distintos mecanismos por diversas especies bacterianas. La forma de adquirir el mecanismo de resistencia por parte de la bacteria condiciona decisivamente la elección del tratamiento antibiótico en la práctica médica.

Como está demostrado, el consumo –entendido como uso y abuso– de los antibióticos influye en las resistencias, no sólo de las bacterias patógenas, sino también de las saprofitas y oportunistas. Las cepas resistentes se hacen predominantes por la presión selectiva de los antibióticos que hacen desaparecer las bacterias sensibles. En estas circunstancias, no están implicados solamente los antibióticos utilizados en medicina, sino también y de forma muy importante los empleados en veterinaria, que pasan al organismo humano a través de la ingesta de alimentos.

Fagos: una alternativa natural

Los bacteriófagos, también llamados “fagos”, son virus que infectan y matan  las bacterias por lisis celular, el proceso de ruptura de la membrana celular. Descubiertos y bautizados entre 1910 y 1917 por el investigador canadiense Felix d’Herelle, constituyen una alternativa natural a los antibióticos. La idea de utilizarlos como fármacos antibacterianos no es nueva. Las primeras terapias con bacteriófagos fueron propuestas por primera vez a principios del siglo XX, pero tuvieron una trayectoria desigual. Los fagos fueron empleados con notable profusión en países como la antigua Unión Soviética –donde ya desde los años 1940 se implantó la terapia fágica–, pero en Occidente fueron relegados por diversos motivos, entre ellos el fulgurante éxito de los antibióticos químicos y los posibles efectos secundarios de la lisis celular, que puede liberar toxinas malignas y acabar causando una sepsis potencialmente mortal.

Los fagos desempeñan un papel clave en el mantenimiento del equilibrio natural por su relación depredador-presa con las bacterias. A diferencia de los tradicionales antibióticos de amplio espectro, se dirigen a bacterias objetivo sin dañar la microflora normal del cuerpo. Están constituidos por una cubierta proteica o cápside en cuyo interior está contenido su material genético, que puede ser ADN, de 5.000 a 500.000 pares de bases. El tamaño de los fagos oscila entre 20 y 200 nanómetros aproximadamente. Son ubicuos y pueden ser encontrados en diversas poblaciones de bacterias, tanto en el suelo como en la flora intestinal de los animales. Uno de los ambientes más poblados por fagos y otros virus es el agua de mar, donde se estima que puede haber en torno a 109 partículas virales por mililitro, pudiendo estar infectadas por fagos el 70% de las bacterias marinas.

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Nuevas terapias fágicas

En los últimos tiempos parece estar resurgiendo con fuerza el interés por los bacteriófagos, con diversas, y prometedoras, líneas de investigación impulsadas por instituciones científicas de todo el mundo. Es el caso del relevante estudio realizado por científicos de la Facultad de Medicina Dental de la Universidad Hebrea de Jerusalén y publicado a principios de 2015 en Applied and Environ- mental Biotechnology. Este equipo ha conseguido aislar un bacteriófago capaz de actuar con eficacia contra la bacteria Enterococcus faecalis (E. faecalis), importante patógeno que habita en el tracto gastrointestinal y se encuentra en el origen de muchas infecciones: desde la endocarditis (infección cardíaca potencialmente mortal) a la bacteriemia (descarga de bacterias nocivas en la sangre), pasando por la meningitis, la infección de las vías urinarias y la infección del canal radicular tras un tratamiento dental. Se trata de una cepa muy persistente, y especialmente difícil de tratar cuando se integra en grupos llamados biofilms o biopelículas, microsistemas bacterianos complejos y de gran robustez.

 “Cientos de miles de personas fallecen cada año por infecciones provocadas por bacterias que han desarrollado resistencias debido al abuso de antibióticos”

La importancia de la E. faecalis impulsó decisivamente la investigación de la Universidad de Jerusalén, que identificó el fago antagonista llamado EFDG1, procedente de cultivos en depósitos de aguas residuales de la capital israelí. El  fago se visualizó mediante microscopia electrónica. Sus secuencias de codificación y filogenia se determinaron mediante la secuenciación de todo el genoma, revelando que pertenece a la subfamilia de los fagos Spounavirinae Myoviridae, que incluye buenos candidatos para la terapia contra patógenos Gram-positivos.

El EFDG1 es capaz de infectar y potencialmente erradicar la cepa V583 de E. faecalis, que es resistente a la vancomicina, el antibiótico usado comúnmente contra la bacteria. Su eficacia antibacteriana se evaluó in vitro frente a cultivos planctónicos y de biopelícula, mostrando una actividad lítica eficaz contra di- versos E. faecalis y E. faecium, independientemente de su perfil de resistencia  a los antibióticos. Además, el EFDG1 previene eficazmente la infección ex-vivo del conducto radicular.

Otro aspecto favorable es el relativo a la seguridad: el análisis mostró que el genoma EFDG1 no contiene genes perjudiciales aparentes, lo que refuerza su idoneidad. Por todo ello, los hallazgos sugieren que la terapia de fagos usando EFDG1 podría ser eficaz para prevenir la infección por E. faecalis después de un tratamiento de conducto radicular.

Fagémidos contra bacterias diana

Hace unos años un equipo de investigación dependiente del Massachussetts Institute of Technology desarrolló bacteriófagos que actuaban sobre la carga de proteína de las células sin romperlas, y aumentaban así la eficacia de los antibióticos cuando se administraban a la vez. Recientemente, ese mismo equi- po, dirigido por James Collins, profesor Termeer de Ingeniería Médica y Ciencia del Departamento de Ingeniería Biológica y el Instituto de Ingeniería Médica y Ciencia del MIT, ha publicado en la revista Nano Letters, editada por la Ameri- can Chemical Society, un estudio fundamental: presenta el último desarrollo  de fagémidos llamados a convertirse en la alternativa de referencia frente a las infecciones bacterianas.

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Aprovechando sus descubrimientos previos, el equipo del profesor Collins se propuso desarrollar una tecnología relacionada que atacara y matara bacterias específicas sin hacer estallar las células y, por lo tanto, que fuera capaz de evitar la liberación de su contenido. Los investigadores utilizaron técnicas de biología sintética para crear una plataforma de partículas, los fagémidos, que pudieran infectar a las bacterias por medio de pequeñas moléculas de ADN conocidas como plásmidos, capaces de replicarse de forma independiente dentro de una célula huésped.

Una vez dentro de la célula, los plásmidos están diseñados para extraer diferentes proteínas o péptidos (moléculas formadas por cadenas cortas de aminoácidos) que son tóxicos para las bacterias. Estas toxinas extraídas pueden interrumpir diferentes procesos celulares, tales como la replicación bacteriana, causando la muerte de la célula sin hacerla estallar. Según comenta Collins en el artículo, “hemos probado sistemáticamente diferentes péptidos antimicrobianos y toxinas bacterianas, y demostramos que cuando se combinan una serie de éstos dentro de los fagémidos, puede matar a la gran mayoría de las células de un cultivo”.

Una de las grandes ventajas de estos fagémidos es que solo infectan a especies de bacterias concretas, lo que resulta en un sistema muy selectivo que, por otro lado, respeta el resto del microbioma. Cuando los investigadores monitorizaron la respuesta de las bacterias a la reinfección repetida con los fagémidos,  no observaron signos de resistencia significativa a las partículas, lo que podría significar, sostienen, que para conseguir una terapia aún más eficaz es posible administrar varias rondas de fagémidos. El contraste con la resistencia que las bacterias desarrollan frente a los bacteriófagos convencionales es claro: aunque toda bacteria, en última instancia, desarrolla resistencia a cualquier tensión o intervención que sobre ella se aplique, la investigación del equipo del MIT sugiere que es probable que dicha resistencia tarde mucho más tiempo en manifestarse, en comparación con una terapia corriente basada en los bacteriófagos.

En lo que se refiere a infecciones no clasificadas, podría llegar a administrarse al paciente un “cóctel” de diferentes fagémidos, de forma similar a las combinaciones de antibióticos de amplio espectro que se utilizan comúnmente en la actualidad. Con todo, seguramente será preferible usar los fagémidos en con- junción con herramientas de diagnóstico rápido, actualmente en desarrollo. En este sentido, primero se realizaría una prueba de diagnóstico rápido para identificar la bacteria que afecta al paciente, y luego se proporcionaría el fagémido más adecuado para acabar con el agente patógeno en cuestión.

“Un equipo del MIT ha desarrollado unas partículas sintéticas muy avanzadas, los llamados fagémidos, capaces de infectar especies concretas de bacterias nocivas”

Los investigadores planean ampliar su proyecto con el desarrollo de una gama más amplia de fagémidos. Hasta ahora han experimentado con un conjunto de fagémidos específicos para tratar la bacteria E. coli, pero actualmente se está abriendo la puerta para obtener partículas capaces de acabar con patógenos como el Clostridium difficile y la bacteria Vibrio cholerea, causante del cólera.

El estudio demuestra que el uso de la biología sintética para modificar un gen en un fago con la finalidad de que sea más tóxico para un patógeno, puede dar lugar a partículas antimicrobianas más eficaces que los enfoques clásicos. Según sostiene Alfonso Jaramillo, profesor de biología sintética en la Universidad de Warwick (Reino Unido), “la combinación de dispositivos genéticos sintéticos con fagos como vehículos de suministro permite un enfoque sistemático para reprogramar las bacterias patógenas para su muerte”. El foco de la investigación se centra ahora en fagos no replicantes, lo que resulta muy apropiado ya que esas partículas son más factibles para su uso en las personas, pues no se consideran organismos genéticamente modificados. A partir de ello, los investigadores pueden trabajar formas mejoradas de terapia de fagos que pueden convertirse en los antibióticos del futuro.

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Conclusión

La investigación biotecnológica tiene abiertos varios frentes favorables para resolver en el futuro uno de los grandes problemas de salud pública a los que se enfrentan los sistemas sanitarios de todo el mundo: la resistencia, cada vez mayor, de las bacterias a los tratamientos de infecciones mediante antibióticos. Este 2015 se han publicado dos estudios clave que ofrecen respuestas de sumo interés. Por un lado, desde Israel, llegan noticias de avances en el campo de bacteriófagos seguros, virus presentes en la naturaleza que son capaces de infectar

y matar las bacterias sin que ello, y eso es lo más novedoso, implique riesgos graves para la salud del paciente. Por otra parte, la innovación de mayor im- pacto se encuentra en los últimos desarrollos de fagémidos, partículas ideadas para acabar de forma selectiva con bacterias patógenas específicas y seleccionadas, esto eso, sin provocar el estallido de las células y, por tanto, evitando el peligro de liberar algunas de las sustancias tóxicas contenidas en el interior de la bacteria. Un equipo del MIT, en Estados Unidos, ha publicado recientemente sus descubrimientos en este sentido. Representan todo un nuevo umbral de esperanza.

Referencias

Targeting Enterococcus faecalis biofilms with phage therapy

  • Khalifa L., Brosh Y., Gelman D., Coppenhagen-Glazer S., Beyth S., Poradosu-Cohen R., Que Y-A., Beyth N., Hazan R.
  • Applied and Environmental Microbioly, 6/02/2015.

Engineered Phagemids for Nonlytic, Targeted Antibacterial Therapies

  • Krom R., Bhargava P., Lobritz M., Collins
  • Nano Letters, 8/06/2015.

Resistencia bacteriana a antimicrobianos: su importancia en la toma de decisiones en la práctica diaria

  • Daza Pérez R.
  • Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Gobierno de España, 1998. Resistencia a los antimicrobianos
  • Organización Mundial de la Salud, Nota descriptiva núm. 194. Abril 2015.

 

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